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Assassin's Creed II começa imediatamente após os eventos do jogo original, com Desmond dando um breve monólogo sobre os acontecimentos e sua situação atual. O jogador assume o papel de um jovem nobre que se tornou assassino: Ezio Auditore da Firenze. O jogo se passa no século XV, na Itália, durante o Renascimento.

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